ANEXT安龄生物 | 干细胞外泌体打破肺部不可逆损伤修复障碍

近年来，以干细胞为核心的再生医学技术发展迅猛，干细胞从实验室的基础性研究到小规模的临床试验研究再到部分干细胞产品的上市，在医学领域展示出了不可估量的临床应用价值。

而除了干细胞本身，干细胞外泌体这一具有干细胞生物学特征，并能够在细胞间传递信息能力的物质也逐渐成为医学界关注的热点，被越来越地应用于呼吸系统、心血管系统等多种疾病临床试验研究之中。

C位出道的外泌体究竟有何特长?

在干细胞研究的早期，科学家们就发现间充质干细胞可以通过移行归巢至受损肺组织并分化为肺泡上皮细胞来修复肺损伤。但随着研究的进一步发展，发现间充质干细胞移植后在肺组织的存活数量有限，大部分均会在48h内被迅速清除。

但科学家们却发现，注射间充质干细胞外泌体上比注射间充质干细胞在抑制肺部炎症反应和肺泡损伤方面具有更显著的效果。因此，他们认为间充质干细胞定向分化为肺细胞并对肺组织起到直接修复的作用可能是非常有限的，而其旁分泌作用可能才是发挥其抑制炎症、促进损伤组织修复以及促血管生成等作用的主要机制。

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进一步研究发现，外泌体一旦从细胞中分泌出来，可以通过旁分泌或内分泌的方式改变邻近细胞或远处细胞的细胞活动。循环中的外泌体通过其特定的表面分子组合直接靶向特定的细胞，随后靶细胞通过胞吞作用、膜融合或受体介导的内化作用来摄取外泌体。最后，外泌体通过转移蛋白质、脂质及核酸来影响靶细胞的生理活动，介导细胞间信号转导及免疫调节等生物学效应。

而近年来的研究也证明外泌体在肺部疾病的治疗中的巨大潜力。

近日，有武汉、上海、北京三地学者共同发文，证实将干细胞外泌体以雾化形式吸入，能显著改善重症新冠肺炎患者的肺部损伤。

知名期刊《干细胞与治疗》上刊载了一篇内容，题为《Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study》。研究者将源自人异体脂肪间充质干细胞衍生的外泌体，以雾化吸入形式对7名重症新冠肺炎患者进行干预，初步研究结果显示参与者肺部损伤得到显著改善。

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在2020年3月16日至2020年3月25日期间，有7名重症新冠肺炎患者（4男3女）入组并接受了间充质干细胞外泌体的气溶胶吸入。这7名患者在入院发病时都发烧，而且都有呼吸急促（7人中有5人）和咳嗽（7人中有5人）等症状。

在症状出现后的30天和54天，这7名患者吸入了雾化的外泌体，结果，他们都很好地耐受了雾化治疗，且所有患者肺部病变均有不同程度的消退，在7例患者中有4例较为明显。

而早在2020年，来自北卡罗莱纳州立大学的研究团队，在《自然》旗下的Nature Communications发表了一项研究，利用雾化吸入的方式输送肺干细胞（Lung Spheroid Cells，简称LSC）分泌物，为肺纤维化患者提供了一种潜在的无创有效治疗手段。

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在此实验中，研究人员分别通过给小鼠气管灌注化学物质博莱霉素（bleomycin）直接引起细胞损伤，以及用二氧化硅颗粒模拟尘肺，诱导出两种不同类型的肺纤维化。随后，研究人员设计了喷雾装置，让动物将LSC分泌组（LSC-Sec）或是外泌体（LSC-Exo）吸入肺部。

结果表明，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，相比生理盐水对照，吸入LSC分泌组治疗后，肺纤维化减少近50%，并与健康组无统计学差异，几乎达到了完全缓解。

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而在二氧化硅诱导的尘肺肺纤维化小鼠模型中，LSC外泌组治疗后的肺纤维化减少了26%。

外泌体（Exosomes）应用前景

随着分子生物学研究技术的发展，外泌体更多重要的生理功能被逐渐揭开。它是细胞损伤修复过程中的“引擎”和“燃料”，一方面能促进细胞DNA修复，调控细胞凋亡信号产生；另一方面促进营养物质代谢和ATP合成，为受损细胞提供充足的物质和能量，促进细胞恢复；此外，外泌体可通过激活和促进先天免疫细胞成熟、产生抗炎因子和抑制调节性T细胞等作用，增强免疫应答能力；并且能够激活长寿蛋白Sirtuins，发挥细胞保护作用，从而达到综合抗衰的目的。

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同时，为细胞间传递信息的外泌体，拥有与细胞膜成分相同的膜结构，这成为它在与细胞融合方面的先天优势。

外泌体虽然成分组成复杂，但是由细胞本身产生的，在免疫原性上具有极大的优势。另一方面，外泌体是具有一定靶向性的，它复杂结构创造了可操作的空间，可以通过工程化手段，将靶向性的蛋白载于外泌体之上，引导外泌体与特异性细胞融合。

对于外泌体载药的适应症研发上，ANEXT安龄生物目前主要针对炎症性疾病和机体损伤修复两大方向进行。

炎症性疾病治疗方面，干细胞外泌体在炎症抑制上的关键作用已有多项研究证实。目前，ANEXT安龄生物通过把蛋白分子装载到外泌体外膜上的形式开发肺部疾病治疗方案，结合已经实现的干细胞外泌体提取技术，以及外泌体装载炎性抑制因子，将技术创新结合起来，利用独创RNA BIO+™ EXOSOME Application系统研发出黄金配比，最终形成独特的修复肺部细胞组织的前沿科技产品并积极推动临床研究。

（ANEXT安龄生物科技集团）

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