EGFR 基因突变生命之光

I代——吉非替尼

吉非替尼(Gefitinib,伊瑞可,易瑞沙)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。

中文名称:吉非替尼

中文别名:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺;易瑞沙(阿斯利康公司的抗肿瘤新药);吉非替尼(易瑞沙);

英文名称:Iressa / Gefitinib Tablets

适应症

适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效,是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势(注:该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期)及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。

引发症

全球因吉非替尼所致的间质性肺炎平均发病率约1%,在中国发病率更低些,只有0.5%。致死病例在日本偶有发生,在我国迄今尚未见报道。我们主张在个别已有肺纤维化、接受过大面积放疗和肺功能严重受损的病人中应慎用吉非替尼,以防止发生致命性间质性肺炎。但在相当一部分晚期肺癌病人本身合并有肺部其它疾病(肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等),肺部易诱发感染,因此不能完全确定所有的间质性肺炎均为易瑞沙所致。

禁忌

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。

药理毒理

药物动力学特性:吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内,吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长,并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后,吉非替尼迅速廓清,分布广泛,平均清除半衰期为48小时。

用法用量

推荐剂量为250mg(1片)每日1次,空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年,对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄,体重,性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。(参见“药物代谢动力学特性”部分)。

II代——阿法替尼

阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。

中文名称:阿法替尼

中文别名:N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺

英文名称:Afatinib

适应证

1.具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC),既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗

2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)

用法用量

推荐剂量为40mg,每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。

本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。(见物相互作用和药代动力学)。应整片用水吞服。

本品应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受(见表1)

因不良反应调整剂量

对于有症状的药物不良反应(如伴有严重/持续腹泻或皮肤相关的不良反应),可根据表1所列,通过中断治疗和减少本品的剂量得到控制

禁忌

本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

药理毒理

药理作用:阿法替尼与EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4(ErbB4)的激酶区域共价结合,不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化,导致ErbB信号下调。

在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化,对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用,这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变(包括某些表达继发T790M突变的细胞系)。此外阿法替尼还抑制 HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼,肿瘤生长受到抑制,这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2,有的具有EGFR L858R/T790M双突变。

III代——奥西替尼

AZD-9291(奥希替尼)是高效选择性EGFR突变体抑制剂,对外显因子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR的IC50分别为12.92 nM,11.44 nM和493.8。分子量为499.61,分子式是C28H33N7O2。

应用AZD-9291可以研发的针对非小细胞晚期肺癌药物、治疗晚期非小细胞肺癌患者的口服药物。同时针对服用国产凯美纳,吉非替尼(易瑞沙)盐酸厄洛替尼(特罗凯)的晚期肺癌病人耐药后的治疗效果非常明显。

服用易瑞沙、凯美纳的患者一般一年左右就开出现耐药了,部分患者可以服用3-5年才产生耐药,但这是少数的,多数患者在1-2年间就已经产生耐药,尽管可以通过适当增加剂量及更换盐酸厄洛替尼(特罗凯)来改善但是一般时间都不会持续很久。盐酸厄洛替尼(特罗凯)耐药的时间远不及易瑞沙长,一般半年以上就陆续开始产生耐药了,多数患者在半年至一年间耐药,极少有服用盐酸厄洛替尼(特罗凯)一年以上效果还依旧明显的患者。

服用吉非替尼(易瑞沙)、国产凯美纳,盐酸厄洛替尼(特罗凯)的患者耐药以后大部分的病人都会产生T790M突变,而这类病人就没有可以替代的药物了,病人几乎是没有了继续生存的可能。而(奥斯替尼)AZD9291的上市给这类患者带来了希望。英国阿斯利康研发的针对非小细胞晚期肺癌新药Tagrisso(osimertinib),治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的口服药物。针对服用国产凯美纳,吉非替尼(易瑞沙)盐酸厄洛替尼(特罗凯)的晚期肺癌病人耐药后的治疗效果非常明显。

用法用量

其规格为;片剂,每盒30片x80毫克,服用量每日一片

AZD9291(奥希替尼),其规格为;胶囊30粒x80毫克,服用量每日一次具体

适应症

一线治疗:用于一线治疗局部晚期或者是那些转移性EGFR突变阳性非小细胞型患者。二线治疗:用于在EGFR TKI药物治疗期间或治疗之后出现T790M突变的阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。注意:EGFR TKI药物具体为易瑞沙、特罗凯和凯美纳等药物,在这之前,奥希替尼仅被用于二线治疗,为服用易瑞沙或特罗凯后产生T790M突变的患者所使用,其二线治疗效果极佳,远超化疗。而后,奥希替尼又在相关的实验中以很好的数据击败了目前的一代靶向药物,成为了肺癌治疗界中的一线用药。尽管奥希替尼已获批可以用在一线治疗,但是对国内患者来说,易瑞沙以其极低的价格将长居一线用药不可代替的位置,毕竟以目前最为便宜的仿制版药物而言,易瑞沙不过六百,而奥希替尼则贵很多,于发达富裕的福利国家而言,因有政府买单,患者自然愿意使用最好的药物,但直面城镇私营企业人均工资三千五百多元的国情,很多人买不起。需要注意的是:使用一代靶向药物如果耐药之后,只能当基因检测显示有T790M突变时,才可将奥希替尼作为二线用药加以治疗。禁忌【在特殊人群中的使用】1.妊娠期用药:如妊娠期间服用AZD9291或服用AZD9291后处于妊娠期,则应忠告患者AZD9291对胎儿存在潜在危害。2.哺乳期用药:因为在对哺乳喂养婴儿来自AZD9291严重不良反应潜能,忠告正在哺乳妇女用AZD9291治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。3.儿童用药:尚未确定在儿童患者中AZD9291的安全性和有效性。4.老年人用药:开拓性分析提示65岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较3和4级不良反应发生率较高(32%相比25%)和对不良反应调整更频(23%相比17%)。5.肾受损者用药:未进行专门临床研究评价肾受损对AZD9291药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析,在有轻度[肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min]或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者(CLcr<30 mL/min)或肾病终末期没有AZD9291的推荐剂量。6.生殖潜能的女性和男性:忠告生殖潜能女性用AZD9291治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕;忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者AZD9291期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕。7.肝受损者用药:未进行专门临床研究评价肝受损对AZD9291药代动力学的影响。根据群体药代动力学(PK) 分析,在有轻度肝受损患者[总胆红素<正常的上限(ULN)和AST 1至1.5倍ULN间或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST]建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对AZD9291无推荐剂量。

耀品国际有限公司(Drug International Ltd)简称DIL耀品国际是一家位于孟加拉国的老牌制药公司,也是孟加拉最大的药企和民族企业。该公司由MM Amjad Hussain博士于1980年创建,在孟加拉经济不发达的贫困时代,DIL自成立以来,以低调、低成本的风格为无数孟加拉国民的健康做出了巨大贡献。正是本着这种造福国家和人民的企业精神,DIL在1997年成为孟加拉国第三大原材料制造商。长期列在孟加拉国知名制药公司名单上,是世界三大制药公司诺华制药的合作伙伴之一。集团旗下拥有三家大型制药厂、一家生物制剂工厂、保健品工厂、抗癌药研制中心、Khwaja Yunus Ali医学院、茶园、成衣、陶瓷、印刷厂及软件开发公司。它在全球70余个国家运营,产品线从医疗器械到各种成品药物,目前有500多种药物。